第4回中編 IARC分類はがん予防にも社会にも役立たない【IARCに食の安全を委ねてはいけない】

化学物質のヒトに対する発がん性の評価は、がん予防が第一の目的である。しかし、ハザード同定に基づくIARC（国際がん研究機関）の発がん性分類は、がん予防の適切なリスクマネジメントの決定を導くのに不適切なものであり、時代遅れになっている。1970年代にこの発がん性分類が開発された背景には「がん戦争」があった。

がんとの闘い

1960年代以降、がんは人類の重要な問題となっていた。米ニクソン大統領は1971年、一般教書演説で「原子を分割し、人類を月に運んだような集中的な努力をこの恐ろしい病気の克服に向けるべき時が来た」と述べ、 「全米がん法」に署名したほど、がんは重要な社会問題になっていた。がんによる死亡を減らすために多額の資金が投入され、治療法の発見・開発とともに発がん性物質の研究は「がんとの戦い」の一環と見なされた。当時は、がんの多くは工業用化学物質が原因であると考えられていた。

国立がん研究所（NCI）のヒューパー氏は、工業用化学物質の曝露によるがんは、喫煙によるがんよりもはるかに大きな懸念があると結論付けていた。

そして20世紀半ばに、化学物質を「発がん性物質」と「非発がん性物質」の2つに分類する考え方が生まれた。「発がん性物質」を特定し、「非発がん性物質」に置き換えることができれば、がんの発生を大幅に減少させることができると考えられたのである。この考え方が、発がん性の有無をハザード比だけで判断しようとするIARC分類のような動きを生み出し、 半世紀近くもほとんど修正されることなく続く要因となった。また、この考え方は、動物実験における最大耐用量（Maximum Tolerated Dose）の使用の基礎となり 、「発がん性物質」を特定する可能性を最適化するものと考えられた。

当時、この概念は原理的には正しいと考えられていたが、実際は根本的な誤解に基づくものであった。現在では、がんの複雑な発現メカニズムと原因、特に化学物質の曝露がどのように影響するかについての理解が深まり、「発がん性物質」と「非発がん性物質」という二項対立の考え方は過度に単純であることが証明されている。

発がん性分類のカテゴリー

グループ1：ヒトに対する発がん性がある。
グループ2A：ヒトに対しておそらく発がん性がある。
グループ2B：ヒトに対して発がん性がある可能性がある。
グループ3：発がん性に関して分類できない。
グループ4：この物質はヒトに対しておそらく発がん性がない。

もっともこれはあくまで分類体系であり、したがってこの体系が1970年代と1980年代に出現した化学物質の分類体系のいくつかに採用されたことは驚くには値しない。しかし、健康保護のために開発された他の分類体系とは異なり、発がん性分類は、ハザードや用量反応、重大性、作用機序、曝露といった価値ある文脈を意図的に避けている。この制度が導入された当時は単に「発がん性物質」を特定し、それを排除することが目的であったため、特徴づけは必要ないと考えられていたからだ。

EUはその分類と表示に関するガイドライン（ECHA）において、IARC分類と非常に類似した国連GHS分類システムを導入している。

半世紀前にがんに対処する最初の試みとして、あまりにも単純化された概念に基づいて設定されたシステムが、化学物質の分類体系や下流のリスク管理プロセスの一部に入り込んでいるのである。この結果は、意図したものではなかったかもしれないが、予測できたものである。また、化学物質をこのように分類すること自体がレッテルにつながり、詳細なリスク評価の結果、その使用から害が生じないことが証明されたとしても、使用中止を含む大きな変更を余儀なくされるケースが多々見られる。

動物実験に基づくリスク評価モデルの開発

これらはすべて、化学物質が有害作用を引き起こす可能性が認識され、動物実験モデルが開発されつつある時期に起こったことである。1981年に発がん性の長期バイオアッセイがOECDのガイドライン試験として認められ、化学物質を 「発がん性物質」として分類すべきかどうかを決定する際に、疫学と並んで、 あるいは疫学の代わりに、げっ歯類のバイオアッセイの結果が証拠として使われるようになった。

疫学研究に基づく既知のヒト発がん性物質は、動物実験モデルでもがんを引き起こすので、動物実験モデルでがんを引き起こす化学物質は、ヒトでもがんを引き起こすに違いないと結論づけられた。

この逆説は、これまでに何度も間違っていることが証明されている。例えば、げっ歯類のバイオアッセイで試験された医薬品の約60％は危険性ありとされたが、ヒトへの使用は安全と判断されている。ハザード分類を適用すれば、これらの医薬品を使用禁止にすることができただろう。その中には、現在最も広く使用されているスタチン系薬剤とプロトンポンプ阻害剤も含まれる。

このバイオアッセイは、ハザード識別を目的としているため、「発がん性」の検出能力を最大限に高めるように設計されている。投与期間は動物の生涯のうち可能な限り長く行われ、かつては離乳後、新しい研究では出生前に投与を開始するものもある。最高投与量は、がん以外の影響によって動物の通常の寿命に影響を与えない最小毒性量として設定された。

これが最大耐量（MTD）へと発展し、低活性化合物の「発がん性」を検出する感度を高めるために使用量を増やした。

この試験条件下では、合成および天然の化学物質の50％が新生物（悪性および良性の両方）の発生率を増加させた。化学物質の実験用量を増加させると、化学物質の毒性（例えば、腫瘍形成性）に関与する異なる飽和または誘導性のトキシコキネティック（例えば、代謝、取り込み、排泄）およびトキシコダイナミック（例えば、恒常性、受容体相互作用、タンパク質結合、修復機 構）過程が関与し、通常の環境曝露では関与しない場合があることが多数の研究によって示されている。

つまり、使用されたような高用量は、実験動物の新生物発生につながるさまざまなメカニズムを引き起こした。用量反応曲線に沿ってどのメカニズムが作用しているかを決定することは、ヒトのリスクを予測する目的でバイオアッセイデータを解釈する上で重要な意味を持つ。 そこで発がん性の証拠の強さを決定する際に、動物バイオアッセイの結果を含めるように分類のプロセスが変更された。投与量に関係なく、動物に過剰な新生物が誘発された場合、ヒトにおける発がん性の強い証拠と見なされ、化学物質はそれに従って分類された。

しかし、あまりに発がん性ありと分類された化学物質の割合が多いことから、試験法およびプロセス全体の妥当性が疑問視されるようになった。約50％の化学物質が新生物を引き起こす（発がん性あり）という結果は、化学物質を「発がん性物質」と「非発がん性物質」に分けるという概念を根底から覆すものであったからだ。特に、実験に使われた高用量や、特定の動物種や系統におけるバックグラウンド腫瘍の高い発生率、ヒトの疫学調査における確証の欠如を考えると、使用されている化学物質の半数がヒトにがんを引き起こすというのは論理的ではない。

発がん性に関する理解の深化

過去数十年にわたる化学発がん経路の理解の深化により、げっ歯類のバイオアッセイで得られた、ある種の腫瘍のヒトの健康との関連性に関する疑問が生じてきている。げっ歯類の腫瘍のヒトとの関連性や用量反応に関する問題や議論、発がんに関する知識の進歩、作用機序（MOA）を調べるためのコストや時間効率のよい方法の出現を考えると、がん評価における作用機序情報の見方に関する国際コンセンサスが必要である。

WHOの化学物質安全性国際計画（IPCS）の支援の下、 1990年代に証拠の重み付けの枠組みを開発する作業が始まった。第一段階では、がんの因果経路に沿った一連の重要事象を特定することにより、調査対象である動物腫瘍のMOAを確立することが可能かどうかを決定する。重要な事象は、実験動物で起こるであろう事象とヒトで起こるであろう事象を、まず定性的に、次に定量的に比較する。最後に、明確な確信の表明がなされる。それを分析してリスク評価への示唆を生み出す。

新たに生まれたIPCSの作用機序の枠組みは、発がん性評価を現象学的アプローチから、化学物質がどのように新生物を誘発するのかについてのより完全な生物学的理解と用量反応関係のより良い理解の統合を可能にするという重要な進展を遂げた。その後まもなく、IPCSの枠組みが拡張され、動物種間の解析に基づく動物反応のヒトへの関連性を評価するために、MOAの知識をどのように利用できるかが取り上げられるようになった。

2000年代前半中期には、このアプローチは、非がんエンドポイントおよびライフステージ 情報を評価するために拡張され、用量反応の定量的考察を取り入れるようになった。

多くの規制当局や組織による化学物質の発がん性評価プロセスでは、作用機序の違いにより、ヒトの安全性に対する意味合いが異なるという考え方が取り入れられている。

半世紀変わらないプロセス

IARCは1971年以来、そのカテゴリーを変更していないものの、その役割がハザード識別以外のものであるとは主張していない。”これらのカテゴリーは、曝露が発がん性であるという証拠の強さのみを示し、その発がん性の程度（強弱）を示すものではない” としている。にもかかわらず、IARCは特定した発がん性ハザードの一部について、そのリスクを宣告することがある。

EUのガイダンスでは、「発がん性物質」としてのハザード識別について、証拠の強さに基づくシステムを採用している。このガイドラインでは、化学物質の作用機序がヒトに関連しないことが証明された場合、その化学物質を発がん性物質ではないと分類することを認めている。しかし、ヒトに関連すると考えられる発がん性物質について、作用機序から線量反応に閾値がない（微量でも関連する）と推定されるものと、作用機序から線量反応に閾値がある（曝露量によっては関連しない）と推定されるものとを区別していないため、発がん性物質がヒトに関連すると推定される場合は、発がん性物質と判定される。

したがって作用機序、用量反応、ヒトへの曝露を考慮せずに、証拠の強さ（例えば、動物がんバイオアッセイ、疫学など）で薬剤（商品または農薬化学物質、食品添加物、ウイルス、天然物）の発がん性を分類すると、IARC分類と同様に、毒性の非常に強い薬剤と非常に弱い薬剤が同じカテゴリーに分類されることがある。

〜後編へ続く〜

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